基礎醫學院王娟團隊揭示腸道菌群參與孤獨症發病新機製

近日,北京大學基礎醫學院醫學生物信息學係王娟團隊與中科院北京基因組所康禹團隊合作在Science Advances雜誌發表了文章A quasi-paired cohort strategy reveals the impaired detoxifying function of microbes in the gut of autistic children。他們應用宏基因組學技術,采用類配對分析方法,揭示了孤獨症患者腸道菌群失衡,解毒功能障礙,進而導致患者機體毒素蓄積和線粒體功能障礙。孤獨症兒童腸道菌群代謝功能的改變可能參與孤獨症發病機製。這個發現可能為未來孤獨症幹預提供新的策略。

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孤獨症譜係障礙(Autism Spectrum Disorder, ASD)是一組複雜的神經發育障礙性疾病,主要特征為受損的社交功能,重複刻板行為,狹窄興趣。在世界範圍內,孤獨症的發病率逐漸攀升,美國疾病預防中心今年發布的美國8歲兒童的孤獨症患病率為1/54,孤獨症發病率呈現持續上升的趨勢。目前,孤獨症的病因仍然不清楚,環境因素和遺傳因素的交互作用可能導致疾病發生。最近很多研究顯示腸道菌群在孤獨症中起到重要作用。由於胃腸道共患病在孤獨症兒童中非常普遍。同時孤獨症兒童非常挑食且體內缺乏某些消化酶,這不可避免地改變了營養物質和菌群代謝物的水平,對共生菌的定植產生影響,導致了菌群失調。另外,很多研究發現了孤獨症兒童腸道菌群失調,比如雙歧杆菌豐度降低,梭菌屬豐度上升,腸道菌群失調被認為與腸道黏膜炎症以及腸道通透性增加相關。

基於鳥槍法測序的宏基因組學研究被廣泛應用於探索微生物與宿主之間的關係,也被用於尋找微生物參與的疾病發病因素。宏基因組測序提供了更高的物種分辨率以及更全麵的微生物功能信息。但是,腸道微生物受多種因素影響,比如遺傳、年齡、飲食和健康等等,即使在健康人群中微生物組也存在極大的異質性。此外,腸道微生物組分被複雜的代謝網絡所限製。基於這些因素,王娟團隊開發了一種新型的宏基因組分析策略,即類配對分析法,將具有相似代謝背景的孤獨症組和對照組個體一一配對,將原始的分組轉換為邊界配對組。這種分析方法類似於基因組分析中的雙胞胎研究。這樣不僅降低了個體異質性,而且增加了統計功效。

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他們對79份來自於孤獨症組和對照組的樣本進行了宏基因組測序,並且對測序得到的數據運用了類配對分析策略,以鑒定孤獨症相關的菌群代謝通路。分析發現孤獨症兒童腸道菌群在解毒的酶和通路方麵有明顯缺陷,主要涉及穀胱甘肽(關鍵的抗氧化劑和解毒酶輔因子)生成和有機毒素降解。這些解毒酶的豐度與線粒體功能紊亂標誌物負相關,提示菌群解毒功能對線粒體有潛在保護作用。基於這些酶的的診斷模型能準確區分孤獨症兒童與健康對照兒童(AUC 0.88),且診斷分數與孤獨症臨床評分相關。流行病學研究發現環境毒素暴露是孤獨症的重要環境因素,孤獨症兒童腸道解毒功能受損解釋了患者對毒素暴露更敏感的原因。該研究發現了微生物參與孤獨症發病的重要新機製,並為孤獨症醫學幹預提供新的策略。

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       北京大學基礎醫學院2015級碩士研究生張夢想、中科院基因組所楚亞男博士和碩士研究生孟慶仁為論文共同第一作者。


原文鏈接:

https://advances.sciencemag.org/content/6/43/eaba3760

王娟,2005年畢業於中國協和醫科大學,獲得醫學博士學位;2005-2011年在北京快三基礎醫學院醫學生物信息學係任講師,2011年任副教授,同時擔任北京快三孤獨症研究中心秘書長,長期從事孤獨症係統生物醫學研究,已在Science Advances、Nucleic Acids Research、 Trends in Molecular Medicine、 Briefings in Bioinformatics、 Scientific Reports、Frontiers in Genetics發表多篇論文。

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左一為碩士研究生何一,左二為王娟,左三為碩士研究生張夢想(本文第一作者)

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王娟單人照片